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記者7月4日從首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院獲悉，該院賈建平團隊近日在《BMC Medicine》雜志發(fā)表研究論文，報道了阿爾茨海默病（AD）一種新的候選致病基因突變ZDHHC21 p.T209S，這是中國人首次發(fā)現(xiàn)的除三大已知致病基因之外的新致病基因，對AD致病機制和藥物開發(fā)具有重大意義。

為了探索國人AD的遺傳機制，賈建平教授團隊在2002年建立了我國家族性阿爾茨海默病登記網(wǎng)絡，登記了404個AD家系，共報道了占世界10%的中國人AD基因突變，發(fā)現(xiàn)了53個中國人特有的致病基因突變，其中有11個突變?yōu)閲H上首次報道，表明中國人與其他種族之間的遺傳異質(zhì)性。404個家系中有83.17%的家系不攜帶已知基因PSENs/APP突變，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

該研究在一個AD家系中鑒定出ZDHHC21基因的一個變異位點（C.9A>T,p.T209S）并預測有很強的致病性。該家系所有的AD患者均攜帶此突變，而未患AD的家庭成員均未攜帶，表明符合疾病共分離。為進一步探索該突變引起AD的分子機制，利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)構建了ZDHHC21 p.T209S點突變小鼠。該小鼠模型表現(xiàn)出空間學習記憶障礙，腦內(nèi)Aβ累積、tau過度磷酸化和神經(jīng)元丟失，提示該突變具有較強的致病性。

該研究還發(fā)現(xiàn)棕櫚酰基轉移酶抑制劑可減輕神經(jīng)元對興奮性毒性的敏感性，從而逆轉突觸功能損傷。該研究表明，ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚酰化是驅動AD的新機制，可能成為未來AD治療的潛在靶點。

（受訪者供圖）

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