技術大航海時代，老靶點、新機遇成常態，CD20靶點就是如此。

締造全球第一款治療腫瘤的單抗靶點，CD20堪稱傳奇，羅氏的利妥昔在該領域曾創下年收入70億美金的紀錄。

如今，利妥昔已老，但CD20的新故事還在繼續。以羅氏為首的藥企們，對CD20靶點發起了一場升級戰，使得該領域進入CD3/CD20雙抗之爭。

(資料圖)

過去一年，羅氏、艾伯維一共三款CD3/CD20雙抗上市，預示著大戰的開始。但競爭還未結束，后續包括再生元、諾誠健華等國內外藥企，也將加入戰場。

那么，CD20靶點的新故事，主角將會是誰呢？

CD20靶點的升級賽

從利妥昔開始，為了達到更好的效果，CD20靶點的升級賽從未停止，單抗就經過了3代更迭。不過，利妥昔依然是當之無愧的王者。因為，第二代和第三代產品，都沒有真正打敗利妥昔。

但在創新技術不斷出現的情況下，超越者終于出現了。2022年6月8日，羅氏的CD3/CD20雙抗Mosunetuzumab在歐洲獲批上市，CD20靶點之爭正式進入雙抗時代。

與單抗相比，雙抗是一個全新機制的升級。CD20單抗通過補體與抗體依賴性細胞毒性殺傷目標細胞，而雙抗則是通過牽引T細胞的方式進行打擊。

Mosunetuzumab的作用機制，是B細胞表面的CD20和T細胞表面的CD3。簡單理解，就是一只手抓住T細胞，另一只手將腫瘤細胞抓到T細胞面前，使T細胞定向殺傷腫瘤細胞。

因為血液中含有豐富的T細胞，并且還可以輕松接觸“致病”的腫瘤細胞，兩者結合，強效殺敵。這也是CD3/CD20雙抗在血液瘤中擁有較好效果的原因。

臨床數據顯示，Mosunetuzumab治療至少接受過兩種全身治療的復發或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）患者，客觀緩解率(ORR)高達80%，其中60%達到完全緩解。

效果到底有多好呢？可以對比利妥昔單抗在同適應癥的結果。如下圖所示，Mosunetuzumab的客觀緩解率是利妥昔的1.6倍，而治療更具深度的指標完全緩解率則是后者的7倍。

總的來說，Mosunetuzumab表現出了更有深度和更持久的緩解。憑借優秀的臨床表現，Mosunetuzumab迅速獲得了認可。去年12月23日，FDA加速批準了Mosunetuzumab的上市，用于治療經過兩線或更多線全身治療后的R/R FL成年患者。

開始角逐的大擂臺

不過，在羅氏領銜CD20靶點的升級賽的同時，競爭對手也在加速進入市場。

今年5月，艾伯維的CD3/CD20單抗Epkinly，獲得FDA的加速審批，成為首款用于治療DLBCL（彌漫大B細胞淋巴瘤）患者的雙抗，與Mosunetuzumab形成了錯位爭鋒的姿態。

不過，從適應癥人數來看，相比于Mosunetuzumab，Epkinly機遇更大。如下圖所示，Epkinly的DLBCL，是淋巴瘤適應癥最大的群體。

但很顯然，巨大的市場并不會被艾伯維獨享。6月15日，羅氏的第二款CD3/CD20雙抗Columvi，獲得FDA批準上市，用于治療經過二線或多線的系統治療的R/R DLBCL，或由濾泡性淋巴瘤引起的大B細胞性淋巴瘤（LBCL）成年患者。

與Mosunetuzumab相比，羅氏對Columvi進行了一番優化，設計為非對稱型結構，Fab區與CD20二價結合，與CD3單價結合。

這種獨特的結構使得Columvi對CD20的結合活性更高，在效應細胞與靶細胞比例較低情況下也能有效殺傷B細胞。同時，位于內部CD3的結合位點，與T細胞的結合作用被抑制，可以防止T細胞過度激活。

臨床結果顯示，在R/R DLBCL患者中，33%接受過CAR-T細胞療法，接受Columvi的患者ORR為56%，CR為43%，mDOR為18.4個月。

不過，這是否能夠讓Columvi后來居上不得而知，畢竟Columvi并不能夠證明其優于Epkinly。接下來，雙方的纏斗將會繼續。目前，雙方均在進一步推進雙抗與標準療法的聯合治療探索。

在羅氏和艾伯維的角逐之下，CD3/CD20雙抗的發展將會加速推進。這，或許也將吸引更多參戰者入局。

誰能成為新主角？

除了領跑的羅氏和艾伯維，CD3/CD20雙抗領域后起之秀們正迅速崛起。

據新藥數據庫統計，在兩家公司之后，目前已經有11款CD3/CD20雙抗進入臨床，其中最快的是再生元的Odronextamab，已經進入Ⅲ期臨床階段。

去年的ASH會議上，再生元公布了Odronextamab的Ⅱ期臨床數據，在未嘗試過CAR-T療法的大B細胞淋巴瘤患者，ORR為49%，CR為30.8%，mDOR為10.2個月。

在CD20的新賭桌上，國內藥企必然不會缺席。早在3年之前，再鼎醫藥斥資1.9億美元將其引進，如今Odronextamab正在國內開展Ⅱ期臨床試驗。

其他的國內企業也不甘落后，包括諾誠健華、嘉和生物、天廣實、君實生物等企業的CD3/CD20雙抗，均進入臨床試驗階段。

對于這些后來者來說，未嘗沒有突圍的機會。除了在療效方面超越之外，安全性層面也有突圍方向。

通過引導T細胞靶向表達CD20的惡性B細胞的過程中，這一組合可能會引起一種免疫過度反應，由此引發細胞因子綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征 （ICANS）。已上市的三款CD3/CD20雙抗藥物，也都因此都被FDA標以黑框警告。

因此，如何提高療效的同時降低副作用，是后來者的機遇。當然了，更是都是挑戰。尤其是國內藥企的CD3/CD20雙抗仍處于臨床早期，前景也會更充滿變數。

勝利者固然可以占據百億美金市場，但失敗者也會付出代價。入局的國內藥企，要加油了。

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