從核酸疫苗的研究歷程來看，DNA疫苗才是最早受到醫學界關注的。

有關DNA疫苗研究的論文發表、專利申請數量，在20世紀90年代末至21世紀初達到高峰。

(資料圖片僅供參考)

而RNA疫苗的研發熱情，因為穩定技術和遞送系統的制約，直到2014年左右才開始升溫。

但率先問世的卻是RNA疫苗。

2020年，BioNTech和Moderna的兩款mRNA新冠疫苗，經過快速高效的驗證后驚艷登場，讓核酸疫苗名聲大噪。

在新冠疫苗軍備競賽中，DNA疫苗同樣深度參與。只是，與過去幾十年一樣，DNA疫苗依然沒能打破瓶頸。

時至今日，僅有印度藥廠Zydus Cadila的DNA疫苗獲批上市，歐美等研發主力軍并未有太大的突破。

10月27日，全球領頭羊Inovio宣布，不再繼續開發新冠DNA疫苗INO-4800。

而在此前，公司對其充滿期待。

被寄予厚望的路線

同為核酸疫苗，DNA疫苗與mRNA疫苗的原理接近。

mRNA疫苗的核心工作原理是傳遞信息：在細胞里，它將基因里的遺傳信息傳遞給蛋白質合成工廠，指導蛋白質的合成。

而DNA疫苗在進入人體以后，則是先利用人體的自身系統翻譯出對應的mRNA，然后再轉錄出蛋白質，以達到激活免疫系統的作用。

雖然要想達到相同的效果，DNA疫苗比mRNA疫苗多一步，但終究是殊途同歸。

相比于RNA疫苗，DNA疫苗具有眾多潛在優點，比如穩定性優勢。

我們知道，mRNA疫苗最大的困擾是不穩定，因此其需要在極低溫的條件中運輸、存儲，這對偏遠地區的接種提出了很大的挑戰。

而DNA疫苗的載體“質粒”是環狀RNA，結構穩定，因此可以在室溫下保存。

Zydus Cadila研發的全球首款人用DNA新冠疫苗ZyCov-D，可在 2-8℃下正常儲存，并能在不高于25℃的環境中，儲存2個月的時間。

領頭羊Inovio公司設計的INO-4800穩定性更高。根據公司口徑，INO-4800可在2－8℃的環境中，保存5年之久。

室溫條件下，保存期限依然能達到1年以上。即便是在37℃的高溫環境中，也保持穩定一個月以上。很顯然，這是mRNA疫苗望城莫及的。

與傳統疫苗相比，DNA疫苗制備流程簡易、成本低；相比于mRNA疫苗，DNA疫苗最大的優點是，疫苗穩定可長期室溫保存，DNA疫苗的潛力不容小覷。

也正因此，在新冠疫苗的競賽中，DNA疫苗也是參與角逐的重要一方。目前，全球超過10款DNA新冠疫苗處于臨床階段。

國內，艾棣維欣引進了Inovio公司的INO-4800，康泰生物也是宣布要研發DNA新冠疫苗。

02 保護效果的挑戰

一款新冠疫苗是否具有商業價值，穩定性是重要因素，但最為重要的，是擁有更好的保護效果。從技術角度來說，這對于DNA疫苗是一大挑戰。

DNA疫苗的主要挑戰之一是遞送：mRNA疫苗只需要穿過一個膜即可到達其作用位點（細胞質），而DNA疫苗需要穿過細胞質和核膜。

由于這種差異，有效傳遞mRNA的脂質納米顆粒對DNA不起作用。從過去的研究來看，DNA疫苗主要采用物理遞送方法，例如電穿孔等。

所謂電穿孔技術，原理是在注射部位施加電流，通過高強度的電場作用，瞬時提高細胞膜的通透性，改善人體對抗原的吸收，從而產生更有效的免疫應答。INO-4800采用的就是電穿孔皮內給藥的方式。

不過，目前來看，物理遞送方式提高的保護效果依然有限。而對DNA疫苗保護效果帶來困擾的，不僅僅是遞送問題，還包括其它挑戰。

I 入，DNA 疫苗在體內持續表達病原體抗原蛋白，可能會使機體免疫平衡紊亂，引發免疫耐受，降低免疫效果。

所以，如何提高DNA疫苗的免疫效果，仍是目前的研發難點所在。

實際上，印度Zydus Cadila的ZyCov-D雖然獲批上市，但是免疫效果并不突出。根據公司發表的三期臨床研究結果，該疫苗在2.77萬名受試者中得出的保護效果數據為66.6%。

從疫苗研發角度來說，ZyCov-D是一款成功的產品。畢竟，這一數字已經超過世界衛生組織規定的50%及格線。

但從商業競爭角度來說，ZyCov-D戰斗力偏弱。在神仙打架的新冠疫苗競賽中，mRNA疫苗保護率動輒超過90%，部分滅活疫苗也展現了超過ZyCov-D的實力。

重組蛋白疫苗則是艱巨穩定性和保護效果優勢，讓ZyCov-D難有太大的用武之地。這也意味著，ZyCov-D很難走出印度。

03 領頭羊宣布撤退

ZyCov-D獲批上市之后，DNA新冠疫苗進入利好“空窗期”，再未有一款疫苗獲得令人振奮的臨床數據結果。

看起來，距離下一款DNA新冠疫苗獲批上市，或許還要等待較長的時間。

領頭羊Inovio已經宣布退出。10月27日， Inovio表示，不再繼續開發新冠DNA疫苗INO-4800。在此前，公司對其充滿期待。

為什么不再研發INO-4800？Inovio沒有給出準確答案，只是表示，這是基于對產品管線、市場環境和全球范圍新冠疫苗需求變化的整體考慮而做出的決定。

不過，“鍋”不能完全由新冠疫苗需求減少來背。雖然全球新冠疫苗接種率較高，但依然存在巨大的潛在市場空間。

變種毒株不斷，決定了新冠疫苗在未來有可能成為持續性需求；雖然總需求不如以前，但藥企可能會通過“提價”的方式換取合理利潤。

就在Inovio宣布退出新冠疫苗爭奪戰之前一周，輝瑞就在醞釀新冠疫苗提價計劃。看起來，新冠疫苗的商業邏輯，正在向流感疫苗靠攏。

資本市場對于這一邏輯也是頗為認可。在輝瑞宣布提價后一周，美股新冠疫苗板塊強勢上漲。在這一背景下，Inovio的撤退，或許也有自身競爭力的因素有關。

Inovio的決定，勢必會對其它DNA新冠疫苗研發企業造成一定困擾。比如其中國合作伙伴艾棣維欣。

2021年1月，艾棣維欣與Inovio達成合作，引進INO-4800的大中華區權益。目前，INO-4800是支撐艾棣維欣IPO的核心管線。

Inovio表示，艾棣維欣依然會推進INO-4800的研發。那么，INO-4800最終能夠滿足艾棣維欣的期待嗎？

當然，不管在新冠疫苗的競爭中表現如何，DNA疫苗依然充滿未來。

在退出新冠疫苗的競爭之后，lnovio也是表示，接下來將會集中精力在其它候選產品上，例如INO-3107和INO-5401。

屬于DNA疫苗的黃金時代，或許越來越近了。

關鍵詞： 新冠疫苗 mrna